Trecentomila miliardi di combinazioni genetiche possibili. E circa 7.000 malattie classificate come rare, ciascuna con i propri meccanismi, i propri sintomi, la propria resistenza ostinata a ogni tentativo di diagnosi rapida. Per un medico che vede un paziente con una patologia che magari non ha mai incontrato in carriera — e statisticamente è quasi certo che sia così — la strada verso la diagnosi corretta dura in media cinque anni. Cinque anni di esami sbagliati, ipotesi scartate, famiglie che attendono una risposta che non arriva.
Eppure qualcosa sta cambiando, e il protagonista del cambiamento è un alleato improbabile quanto potente: l’intelligenza artificiale.
Un paradosso chiamato malattia rara
Prima di capire come l’AI stia trasformando questo settore, vale la pena inquadrare il problema. Per definizione europea, una malattia rara è una patologia che colpisce non più di cinque persone su diecimila. Per l’Organizzazione Mondiale della Sanità la soglia è ancora più bassa: una persona ogni duemila.
Rara, per definizione. Ma nell’insieme? L’OMS stima che oltre 300 milioni di persone nel mondo convivano con una delle circa 7.000 patologie classificate come tali. In Italia si parla di circa 2 milioni di persone, spesso intrappolate in un limbo in cui la rarità della propria condizione diventa un ostacolo strutturale: meno pazienti significa meno dati, meno dati significa meno ricerca, meno ricerca significa meno farmaci, e meno farmaci significa terapie inadeguate o assenti.
Il paradosso è crudele: prese singolarmente, le malattie rare sono troppo poco diffuse per giustificare grandi investimenti. Nell’insieme, rappresentano una delle sfide sanitarie più significative del pianeta.
Perché l’AI arriva nel momento giusto
Circa l’80% delle malattie rare ha un’origine genetica. Questo significa che la risposta — quando esiste — è spesso scritta nel DNA del paziente. Il problema non è più sequenziare quel DNA: le tecnologie di sequenziamento ad alto rendimento hanno reso questa operazione relativamente accessibile. Il problema è interpretarlo. Un sequenziamento genomico produce migliaia di varianti genetiche potenzialmente rilevanti. Capire quale sia effettivamente responsabile della patologia del paziente, e soprattutto di quale patologia si tratti, è un lavoro che può richiedere mesi di analisi manuale da parte di esperti che, per le malattie più rare, potrebbero non esistere in numero sufficiente.
È qui che l’intelligenza artificiale entra con una proposta concreta: elaborare volumi di dati che nessun team umano potrebbe gestire nei tempi richiesti, trovare pattern che sfuggirebbero a qualsiasi analisi convenzionale, e collegare le varianti genetiche ai fenotipi clinici — cioè ai sintomi e alle manifestazioni della malattia.
Come funziona l’intelligenza artificiale nella diagnosi genetica
Uno degli esempi più recenti e significativi viene dalla Icahn School of Medicine del Mount Sinai, dove un team di ricercatori ha sviluppato un sistema chiamato V2P — Variant to Phenotype. Pubblicato su Nature Communications, V2P non si limita a rispondere alla domanda “questa variante è patogenica?”, che è già il massimo che la maggior parte degli strumenti attuali riesce a fare. Risponde a una domanda più profonda: se questa variante è patogenica, quale tipo di malattia causerà?
La differenza non è accademica. Una stessa mutazione può causare un disturbo neurologico in un contesto e una malattia muscoloscheletrica in un altro, a seconda di come i geni si esprimono e interagiscono tra loro. V2P intercetta queste differenze analizzando insieme caratteristiche genetiche, proteiche e funzionali, integrando i dati della Human Phenotype Ontology che copre oltre 23 classi principali di fenotipi. Nei test su dati reali di pazienti, il sistema riesce frequentemente a posizionare la mutazione effettivamente patogena tra i primi dieci candidati — riducendo drasticamente il campo di ricerca da migliaia di varianti a un elenco gestibile.
Non è l’unico strumento. PhenIX e Xrare sono stati tra i pionieri dell’analisi genetica AI-assistita per le malattie rare. I sistemi di supporto alle decisioni diagnostiche già in uso in diversi ospedali forniscono al clinico elenchi di diagnosi differenziali pertinenti, basati sul profilo genetico e sui sintomi del paziente. E il Rady Children’s Hospital di San Diego ha affiancato ai propri test genomici modelli linguistici di grandi dimensioni — gli stessi Large Language Model che stanno rivoluzionando l’interazione umana con i computer — per accelerare ulteriormente l’analisi e rendere i test genetici pediatrici accessibili più rapidamente ai bambini che ne hanno bisogno.
Il limite dei dati piccoli: come si supera
C’è un’obiezione legittima che chiunque abbia familiarità con il machine learning coglie subito: l’AI funziona bene con grandi quantità di dati. Le malattie rare, per definizione, non ne hanno grandi quantità. Come si risolve questa contraddizione?
La risposta è multipla. Prima di tutto, il cloud ha reso possibile aggregare dati da istituzioni sparse in tutto il mondo, costruendo dataset che singolarmente sarebbero stati impossibili. Poi ci sono i dati sintetici: algoritmi capaci di generare dati di pazienti artificiali ma statisticamente realistici, che permettono di allenare modelli anche quando i pazienti reali sono troppo pochi per addestrare un sistema con la robustezza necessaria.
E c’è una terza via, forse la più sottile: l’AI può trovare indici clinici che l’occhio umano trascura sistematicamente nelle fasi iniziali dell’identificazione delle malattie rare. Segnali deboli, correlazioni non ovvie tra sintomi apparentemente non correlati. Non sostituisce la necessità di dati, ma rende ogni singolo dato più informativo di quanto non sembrasse.
Radiomica e predizione: quando l’AI legge le risonanze
A Telethon parlano di questo con un esempio concreto e vicino all’Italia. Al Policlinico Gemelli di Roma, un progetto di ricerca finanziato da Fondazione Telethon-UILDM si concentra sulla distrofia fascio-scapolo-omerale, una delle forme più frequenti di distrofia muscolare. La malattia è particolarmente difficile da gestire perché alterna periodi di rapida evoluzione a fasi di relativa stabilità, rendendo quasi impossibile prevedere la progressione — sia a livello del singolo paziente, sia muscolo per muscolo.
L’approccio scelto utilizza la radiomica, una tecnologia basata su algoritmi di AI che estrae dalle risonanze magnetiche muscolari informazioni quantitative che sfuggirebbero a qualsiasi lettura umana. Non immagini più belle o più nitide: l’AI legge nelle immagini già esistenti un layer di dati invisibili, e trasforma quella lettura in predizioni clinicamente utili.
Drug repurposing: trovare terapie dove non ci sono
Il problema della diagnosi è solo metà del problema. L’altra metà è la terapia: per la maggior parte delle 7.000 malattie rare, non esistono farmaci approvati. Sviluppare un farmaco da zero costa miliardi di dollari e richiede anni. Per una malattia che colpisce poche migliaia di persone nel mondo, nessuna azienda farmaceutica sana di mente avvierebbe questo processo.
Ecco perché il drug repurposing — il riposizionamento di farmaci già approvati per usi diversi da quelli originali — è diventato uno dei fronti più promettenti. E l’AI è lo strumento ideale per esplorarlo sistematicamente.
Healx, azienda britannica, ha costruito una piattaforma chiamata Healnet che analizza il rapporto tra le caratteristiche molecolari delle malattie rare e le proprietà biologiche di migliaia di composti farmacologici già esistenti, cercando corrispondenze che potrebbero non essere mai state identificate per mancanza di potenza computazionale. Attualmente ha oltre 20 programmi in fase di sviluppo, tra cui uno sulla sindrome dell’X fragile — una condizione genetica che causa disabilità intellettiva e che colpisce circa 1 persona ogni 4.000.
Al TIGEM di Pozzuoli, l’istituto di ricerca di Fondazione Telethon, il gruppo di biologia computazionale guidato da Gennaro Gambardella sta lavorando su qualcosa di ancora più ambizioso: il Super Enzyme Project. L’obiettivo non è trovare farmaci esistenti, ma progettare varianti migliorate di enzimi sostitutivi per le malattie da accumulo lisosomiale — patologie in cui una carenza enzimatica porta all’accumulo di sostanze tossiche nelle cellule. L’AI viene usata per progettare enzimi più efficienti di quelli presenti in natura, identificando le configurazioni molecolari che ne massimizzano l’efficacia terapeutica.
L’Europa investe: il bando ERDERA 2026
La consapevolezza istituzionale del potenziale dell’AI nelle malattie rare si è tradotta in finanziamenti strutturati. La Joint Transnational Call 2026 promossa da ERDERA — l’Alleanza europea per la ricerca sulle malattie rare — ha come obiettivo esplicito la risoluzione dei casi non diagnosticati attraverso nuovi approcci tecnologici, inclusi metodi di AI di nuova generazione come il Graph Machine Learning e i Modelli Causali Probabilistici. Il bando, che coinvolge consorzi internazionali di almeno quattro Paesi europei, finanzia progetti che vadano oltre gli strumenti già in uso clinico — il che significa che la prossima generazione di algoritmi diagnostici è già in sviluppo.
È un segnale di maturità. Non si finanzia più l’AI come novità da esplorare, ma come infrastruttura da costruire sistematicamente.
Dove siamo davvero: limiti onesti
Vale la pena dirlo chiaramente: non siamo ancora all’AI che risolve il mistero diagnostico delle malattie rare in pochi secondi. I sistemi esistenti sono strumenti di supporto, non strumenti di sostituzione del clinico. L’efficacia dipende ancora dalla qualità e dalla quantità dei dati disponibili, che per le malattie più rare rimangono insufficienti. I modelli devono essere testati con studi metodologicamente robusti prima di entrare nella pratica clinica su larga scala — e il Ministero della Salute italiano ha stabilito linee guida precise sull’uso dei sistemi AI come supporto diagnostico proprio per evitare che tecnologie non sufficientemente validate vengano adottate prematuramente.
C’è anche una questione di equità: i paesi che dispongono di infrastrutture sanitarie digitali avanzate beneficeranno di questi strumenti prima e meglio degli altri. Il rischio è che il divario diagnostico tra paesi ricchi e paesi in via di sviluppo si allarghi ulteriormente, invece di ridursi.
Cosa cambia per i pazienti
Ma per chi vive la malattia rara — o per chi aspetta una diagnosi che non arriva da anni — il punto non è la perfezione del sistema. È la direzione del cambiamento.
Un algoritmo che riduce il campo da migliaia di varianti genetiche a dieci candidate significative non risolve tutto, ma può tagliare anni di indagini. Un modello che predice la progressione di una distrofia muscolare permette al neurologo di personalizzare il trattamento invece di procedere per approssimazioni successive. Una piattaforma di drug repurposing che identifica un farmaco già approvato con potenziale terapeutico per una malattia rara può significare una terapia disponibile in anni invece di decenni.
Cinque anni di media per una diagnosi corretta sono cinque anni di sofferenza, di risorse sprecate, di terapie sbagliate. Ridurli è già una rivoluzione, anche se parziale. E per 300 milioni di persone nel mondo, anche una rivoluzione parziale può fare la differenza tra una vita dignitosa e una vita spesa ad aspettare una risposta.
Fonti:
